Guerre Froide (1957). Indiana Jones (Harrison Ford) et son ami Mac (Ray Winstone) vient d’échapper à l’emprise de quelques agents soviétiques à une distance de l’aéroport. Le doyen du Collège (Jim Broadbent) avoue à son ami le professeur Jones, qui aux dernières missions de l’Indy ont échoué, et qui est sur le point d’être licencié. Pendant ce temps, dans l’Indiana, répond à Mutt (Shia LaBeouf), la rébellion d’un jeune homme qui lui propose un marché: s’il l’aide à résoudre un problème personnel, il a, en retour, lui donnerait une des découvertes les plus spectaculaires dans l’histoire: le Crâne de Cristal d’Akator, situé dans une région éloignée du Pérou. Mais les agents de l’union soviétique, dirigé par le froid et la belle Irina Spalko (Cate Blanchett), ont le même objectif.